新冠预防与治疗研发新风口:广谱疫苗和药物崛起,鼻喷式疫苗迎突破 -竞猜计算器足球胜平

2022年03月10日 21:57   21世纪经济报道 21财经app   魏笑

21世纪经济报道记者 魏笑 深圳报道 3月8日,据科技部部长王志刚介绍,我国对付冠状病毒或者新冠病毒的广谱药正在积极研发;通过鼻喷式、吸入式的方式接种疫苗,这项工作也在研究中,现在有很好的进展。

实际上,自新冠疫情暴发之初,美国微生物科学院院士、复旦大学病原微生物研究所所长姜世勃教授就多次强调新冠病毒未来一定会出现变异,因此提出应采用“以不变应万变”的策略,尽快地研发出高效广谱的抗人冠状病毒通用疫苗和药物。 

3月9日,姜世勃教授在接受21世纪经济报道记者采访时指出,鼻腔喷入式疫苗主要是诱导t细胞免疫,不太容易受到含有主要中和抗体表位的病毒受体结合域(rbd)变异的影响。因此,与注射疫苗(主要诱导抗体反应)相比可能更广谱一些。另外,鼻腔喷入疫苗能模拟病毒天然的感染途径,直接作用于病毒入侵和感染的关键部位。

鼻喷吸入式新冠药物的优点亦是如此。值得关注的是,姜世勃指出,鼻喷吸入式新冠药物既可以雾化吸入用作肺部治疗,也可以用于鼻腔喷雾起到预防效果。“新冠病毒主要感染人的上呼吸道,而人们在吃饭等不能戴口罩的情况下,可以使用鼻腔喷入方式在呼吸道局部使用多肽药物,以达到预防的目的;但如果用于治疗,最好还是采用雾化吸入的方式将药物递送到肺部。”

鼻喷式疫苗和药物有何优点?

据悉,黏膜免疫系统是人体免疫系统的重要组成部位,包括呼吸道、生殖道、消化道,与外界相通,因此,黏膜表面也会不断跟外界微生物直接接触。

值得关注的是,鼻喷吸入式新冠疫苗采用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒,可通过呼吸吸入的方式进入呼吸道和肺部,从而激发黏膜免疫,产生相应的抗体。

与注射疫苗相比,鼻腔喷入疫苗有何优势?姜世勃教授在接受21世纪经济报道记者采访时指出,首先,与注射疫苗相比,鼻腔喷入疫苗能模拟病毒天然的感染途径,直接作用于关键部位。“新冠病毒主要通过上呼吸道(鼻、咽、喉)和下呼吸道(气管、支气管、和肺)感染途径,然后在肺部引起炎症反应。鼻腔喷入疫苗可直接在上下呼吸道诱导免疫反应对抗病毒。而肌肉注射的疫苗所产生的抗体会通过血液循环到达身体的各个脏器,只有很少一部分抗体能到达上下呼吸道起作用。”

复旦大学特聘教授、生物医学研究院研究员、博士生导师徐建青也曾向媒体指出,感染新冠初期,病毒会在上呼吸道复制,传播能力很强。对于新冠疫苗而言,真正想预防感染必须在上呼吸道建立免疫保护,而上呼吸道建立免疫保护只有鼻喷疫苗能做到,肌肉接种疫苗是做不到的。“肌肉疫苗接种并不能在上呼吸道建立免疫保护,只有当病毒感染后,t细胞才可以过去,但是这需要48小时的反应时间。”

姜世勃表示,由于鼻腔喷入疫苗诱导的免疫反应可在上下呼吸道直接抗击入侵的病毒,因此其需要的疫苗用量相较于肌肉注射更少一些,可能更有效一些。

其次,姜世勃指出:“目前的疫苗主要是通过rbd上的中和抗体位点诱导中和抗体反应,其抗体也多是通过与rbd结合而发挥保护作用。因此rbd一旦变异,疫苗的保护效果就会变差或完全无效,这也是目前很多疫苗对奥密克戎变异株的有效性降低的主要原因之一。鼻腔喷入疫苗主要诱导保护性t细胞免疫反应,所以不太容易受到rbd变化的影响,因此,推测鼻腔喷入疫苗比注射疫苗的保护效果更广谱一些。”

另外,姜世勃指出,注射疫苗会在注射局部造成疼痛及炎症,而鼻腔喷入疫苗就没有这个弊端。

值得关注的是,雾化吸入疫苗还对于传统疫苗有补充加强作用,通过雾化吸入,可以同时获得黏膜免疫、细胞免疫和体液免疫的三重保护,且肌肉注射后28天采用雾化吸入用疫苗可加强免疫效果,产生高水平的中和抗体,抵御新冠病毒的变异。

厦门大学公共卫生学院院长夏宁邵此前也表示,在进行动物的攻毒保护试验显示出,鼻喷疫苗在快速起效、广谱抗变异、长期有效性、暴露后应急保护等方面对新冠病毒感染有独特的抗病毒保护作用。

但并不是所有技术路线的新冠疫苗都可以采用鼻喷吸入的使用方式。姜世勃指出,目前鼻腔、喷入方式主要适合于腺病毒或流感病毒载体疫苗,但不太适合dna或mrna疫苗。

徐建青也指出,很多载体不适合做鼻喷疫苗主要原因是缺乏有效佐剂。例如正常情况下蛋白在黏膜部位不能发挥作用,因此很难找到一个有效的黏膜佐剂。

鼻腔喷入式疫苗也有其局限性。姜世勃表示,肌肉注射可以准确控制用量,但鼻腔喷入式疫苗相对较难控制,因为每个人的鼻腔大小不一、通气是否流畅以及有无呼吸道黏膜炎症等因素都可能影响吸入式疫苗用量。另外,因为鼻腔喷入式疫苗需要自己主动吸入,如果小孩不配合便很难给他们使用,因此可能不太适合小孩。

鼻喷吸入新冠药物的优点亦是如此。姜世勃指出,鼻喷吸入新冠药物可直接作用于病毒入侵和复制的上下呼吸道局部,效果可能更好一些;而口服或注射药物会循环到全身所有的器官和组织,只有少量药物才能到达上下呼吸道(包括肺部)表面。由此,其治疗效果可能相对较差一些。

此外,鼻喷吸入药物安全性更高。“与小分子或抗体药物不同的是,鼻喷吸入药一般不会大量入血或进入身体的关键脏器(如肝、肾等)。所以,应该不会对这些身体器官造成潜在威胁。”姜世勃称。

哪种药物可以采用雾化吸入方式?姜世勃认为最适合的是多肽药物。“因为多肽药物分子量适中,可以通过雾化吸入进入上下呼吸道(包括肺部),而新冠病毒主要是在这些部位入侵和复制。所以,雾化吸入法可以一下就把药物推送到了最关键的部位。小分子药物在上下呼吸道黏膜表面存留时间比较短,因为它要么很快入血,循环到其他脏器;要么随呼吸道表面的分泌液排出体外。而抗体(igg或igm)药物的分子量太大,不太容易通过雾化吸入到肺部。当然,分子量比较小的纳米抗体也是可以通过雾化吸入的方式进入肺部。”

姜世勃还指出,鼻喷吸入式新冠药物既可以雾化吸入进入肺部作治疗用,也可以用于鼻腔喷雾到上呼吸道起到预防效果。“新冠病毒,特别是奥密克戎变异株,主要是通过人的上呼吸道入侵人体。而人们在吃饭等场合不能戴口罩,因此这时可以通过鼻腔喷入的方式使用多肽药物,以达到预防的目的。”

国产新式疫苗研发迎突破

姜世勃指出,目前鼻腔喷入方式主要适合于腺病毒或流感病毒载体疫苗,即病毒载体疫苗,目前我国已经有至少两家药企已开展或完成临床试验,另外,还有多家药企在临床前开发阶段。

在腺病毒载体疫苗方面,3月7日,康希诺生物股份公司首席科学官朱涛透露,康希诺生物的吸入式新冠疫苗在去年完成了一、二期的临床,启动了1万人左右的临床试验来做大规模的安全性和免疫原性的桥接,按照目前我国的管理方法,这些数据可以去申请疫苗的紧急使用。

据悉,该款疫苗由军事医学研究院陈薇院士团队与康希诺生物股份公司合作研发。据陈薇院士介绍,包裹新冠病毒粒子的脂肪膜表面有s蛋白,病毒进入人体后,就是通过这个蛋白与细胞表面的血管紧张素转化酶2(ace2)结合,从而入侵人体细胞。把载有s蛋白的腺病毒载体疫苗注射入人体后,免疫系统能识别出这个病毒抗原,产生抗病毒免疫反应。今后,如果人体被新冠病毒感染,有记忆的免疫系统会立即识别出来,产生能与这个病毒抗原蛋白结合的抗体,从而阻止病毒入侵人体细胞。

值得关注的是,康希诺生物的全球首款吸入用新冠疫苗,与肌肉注射使用了同种疫苗,其制剂配方未改变,仅采用不同的给药方式。朱涛也向媒体表示,并不是所有疫苗都可以做吸入的,康希诺生物新冠疫苗没有佐剂,完全是液体的一个形态,才可以做雾化吸入。

在流感病毒载体方面,由厦门大学、香港大学、万泰生物共同研制的新冠鼻喷疫苗是在流感病毒载体上插入新冠病毒基因片段,制成活病毒载体疫苗,刺激人体产生对新冠病毒的免疫反应,技术路线上属于减毒流感病毒载体疫苗。

据厦门大学介绍,厦大等研制的这款疫苗,是在双重减毒的流感病毒载体(ca4-dns1)基础上引入新冠病毒s基因rbd片段制备而成的温度敏感复制型活病毒载体疫苗,通过鼻腔喷雾方式接种,在呼吸道局部形成抵御新冠病毒的第一线保护性免疫应答,具有快速起效、持久保护、广谱抗变异、接种方便、安全性好等特点。 

2021年11月12日,万泰生物发布公告称,其与厦门大学、香港大学合作研发的鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗获得了南非药监部门签发的ⅲ期临床试验批件,批准鼻喷新冠疫苗在18周岁及以上成人受试者中的保护效力、安全性的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的ⅲ期临床试验。

姜世勃团队在新冠疫情暴发的前一年(2019年)就已经在《科学进展》(science advance)发文显示他们已经研发出一个可以抗击所有人冠状病毒的多肽药物候选(ek1)。最近又在《细胞研究》(cell research)发文证明ek1系列多肽也能非常有效地抑制对抗体药物高度耐受的奥密克戎变异株的感染。

姜世勃团队研究发现,高效广谱的ek1系列多肽有望能以鼻腔喷剂和雾化吸入剂型用来预防和治疗现在正在流行的新冠病毒及其变异株、mers-cov的感染,也可预防和治疗未来新发与再现的sars样感染病。姜世勃团队研发的ek1系列多肽是目前最高效而广谱的人冠状病毒融合/进入抑制剂。

目前,其团队正与山西锦波生物合作,已经获得ek1雾化剂的《药物临床试验批准通知书》,这意味着在不久的将来由我国自主研发的基于通用冠状病毒融合/进入抑制剂的高效、广谱抗冠状病毒药物有望上市。

2021年11月15日,翰宇药业与中科院微生物所正式签订新冠鼻喷剂多肽药物合作项目,根据协议,翰宇药业将以“全球独占许可”方式获得中科院微生物所“一种抗新型冠状病毒的多肽及其应用”的专利技术。

近日,翰宇药业表示,该项目正在按计划顺利推进当中,目前该项目进行了对omicron及delta两主要流行株的活毒研究;动物体内药效研究和非临床药理毒理研究均推进中;药学研究方面原料药已经完成了小试、规模化放大生产;针对当前的研究进展与研究方案已与国家药审中心进行了沟通,并得到了针对性的回复。